Dépakine et grossesse en 1989 : un risque neuro-développemental aujourd'hui prouvé, mais inconnu à l'époque des faits.

Dr JP Chemla

Les faits

Madame M., née en 1960, présente depuis 1975 une épilepsie post-traumatique consécutive à un accident de la voie publique. À partir d'octobre 1983, à la suite d'une nouvelle crise généralisée, un traitement par DEPAKINE® (valproate de sodium) est instauré à la dose de 1000 mg par jour. Aucune crise n'est constatée jusqu'à un nouvel épisode critique en décembre 1986.

En mai 1987, alors qu'elle exprime un désir de grossesse, Madame T. est adressée par son médecin traitant aux neurologues du Centre Hospitalier Universitaire de Montpellier. Une hospitalisation de courte durée est organisée en juillet 1987 pour apprécier le rapport bénéfice-risque du maintien du traitement en vue d'une grossesse ; les neurologues concluent qu'il n'est pas prudent d'interrompre le traitement antiépileptique, le valproate étant alors présenté comme la molécule la moins à risque sur le plan embryonnaire parmi les antiépileptiques disponibles, et préconisent l'adjonction d'acide folique à forte dose.

La grossesse débute fin octobre / début novembre 1988. Le suivi neurologique se poursuit conjointement au CHU H1 et au Centre Hospitalier H2 : la posologie de DEPAKINE® est progressivement réduite au cours de la grossesse, de 1000 mg/jour à 800 mg/jour puis à 750 mg/jour en novembre 1988, avec surveillance de la dépakinémie et supplémentation en acide folique. Le suivi obstétrical, assuré au Centre Hospitalier H2 par un gynécologue-obstétricien aujourd'hui décédé, ne révèle selon les éléments reconstitués aucune anomalie échographique. Aucune crise comitiale n'est constatée pendant la grossesse.

L'enfant, prénommé E., nait en 1989, à terme, par voie basse, le score d'Apgar est excellent, le poids de naissance est normal et le périmètre crânien à la limite supérieure de la normale. L'examen pédiatrique de sortie est normal ; aucune complication néonatale n'est rapportée. Le dossier médical de la grossesse de Madame M., établi en 1988-1989, n'a pas été conservé — la patiente n'ayant plus consulté l'établissement depuis plus de vingt ans au moment de la procédure — de sorte que cette période n'a pu être reconstituée que par les dires de la famille et par des courriers médicaux épars conservés par ailleurs.

Au cours de l'enfance de E. sont progressivement constatés : une hydrocèle néonatale transitoire, un périmètre crânien constamment à la limite supérieure de la normale, des otites à répétition ayant justifié une adénoïdectomie avec pose de drains trans-tympaniques en 1992, une cryptorchidie droite opérée en 1993, puis un retard de langage et un retard psychomoteur dépistés dès l'âge de quatre ans. Une prise en charge en hôpital de jour, puis en institut médico-éducatif, accompagne toute la scolarité de E., marquée par des orientations successives (CLIS, SEGPA, UPI, IME, ITEP). Un bilan neuropsychologique réalisé en 2003-2004 au CHU H1 objective un quotient intellectuel verbal à 73 et un quotient intellectuel de performance à 90, avec un trouble spécifique du langage oral. Une consultation de génétique au CHU H1, en 2014, exclut le syndrome de l'X fragile, la maladie de Steinert et une anomalie chromosomique décelable sur puce à ADN, sans identifier de cause alternative.

C'est à l'occasion de cette consultation de génétique de septembre 2014 que les parents de E. indiquent avoir, pour la première fois, envisagé un lien entre ses difficultés et l'exposition in utero à la DEPAKINE®. Aujourd'hui âgé d'une trentaine d'années, E. vit de façon autonome en studio, au sein d'un établissement et service d'aide par le travail où il exerce une activité de blanchisserie, avec un accompagnement éducatif et un suivi psychologique réguliers.

Griefs 

Les époux M. et leur fils reprochent aux établissements ayant assuré le suivi neurologique de la grossesse de ne pas les avoir informés du risque de troubles neuro-développementaux liés à l'exposition in utero au valproate, et font valoir qu'un traitement antiépileptique différent — ou un arrêt du traitement avant la conception — aurait pu être envisagé. Ils reprochent également au laboratoire SANOFI-AVENTIS France d'avoir commercialisé un médicament dont le caractère tératogène était, selon eux, documenté par la littérature scientifique depuis la fin des années 1960.

Avis du Collège d'experts

Le collège de quatre experts désigné par le juge des référés — un pharmacologue clinicien, un gynécologue-obstétricien, un pédiatre et un généticien — retient, après un examen clinique approfondi de E. et l'exclusion de toute cause génétique identifiable, que le retard de langage, l'efficience intellectuelle à la limite inférieure de la normale pour le quotient verbal, la lenteur d'exécution et les difficultés d'abstraction, les apprentissages scolaires et professionnels limités, ainsi que les difficultés comportementales et l'anxiété présentées par E, « peuvent être imputés de façon très vraisemblable » à son exposition in utero à la DEPAKINE® — formule qu'ils précisent, en réponse aux dires, ne pas valoir « imputabilité certaine et directe ». Les autres pathologies constatées (troubles ORL, cryptorchidie, prognathisme) sont en revanche jugées d'imputabilité « douteuse », non rattachables à l'exposition au valproate selon la littérature disponible.

Sur l'état des connaissances scientifiques à l'époque des faits, les experts concluent qu'en 1988-1989 le risque malformatif du valproate — en particulier les anomalies de fermeture du tube neural, de l'ordre de 1 % selon le résumé des caractéristiques du produit (RCP) alors en vigueur — était documenté et mentionné dans l'information réglementaire, tandis que le risque de troubles neuro-développementaux ne l'était pas : les publications disponibles à l'époque (Diliberti et coll. 1984, Ardinger et Atkin 1988) reposaient sur des effectifs très restreints, sans analyse méthodique des facteurs de risque, et ne permettaient pas d'établir de lien de causalité. Ce n'est, selon eux, qu'à partir du milieu des années 2000, puis de façon plus assurée après 2009, que les registres prospectifs (NEAD, EURAP) ont permis d'établir statistiquement l'existence de ce risque.

Cette position est vivement contestée par l'avocate de la famille M., dans deux dires successifs, qui produit une chronologie détaillée de la littérature scientifique et des données de pharmacovigilance antérieures à 1989 (dont un cas de « déficit du développement psychomoteur » notifié dès janvier 1989) pour soutenir qu'un signal international existait déjà avant la naissance de E, et invoque un arrêt de la Cour de justice de l'Union européenne du 21 juin 2017 (affaire C-621/15) admettant qu'un faisceau d'indices graves, précis et concordants puisse suffire à établir un lien de causalité en l'absence de consensus scientifique définitif. L'avocat de SANOFI-AVENTIS France oppose pour sa part, dans un dire circonstancié, l'absence de consensus scientifique avant les années 2000, le respect par le laboratoire de ses obligations de pharmacovigilance, et deux démarches actives de modification de l'information (2003, rejetée par l'autorité de santé ; 2004, aboutissant à la révision du RCP en 2006) — concluant à l'absence de tout manquement du laboratoire. Après examen de ces deux dires contradictoires, le collège d'experts maintient sa qualification d'imputabilité « très vraisemblable mais non certaine », et retient un déficit fonctionnel temporaire réévalué à 40 %, un déficit fonctionnel permanent réévalué à 40 %, des souffrances endurées cotées à 4 sur 7, l'absence de préjudice esthétique, et un préjudice sexuel limité ; il fixe la date de consolidation à la date de la consultation de génétique ayant, selon lui, stabilisé la situation.

Avis du Tribunal

L'assignation en référé (5 novembre 2015)

Les époux M. et leur fils, alors âgé de 26 ans, assignent en référé devant le Tribunal de Grande Instance la société SANOFI-AVENTIS France, le CHU H1, le Centre Hospitalier de H2 et l'ONIAM, sur le fondement de l'article 145 du Code de procédure civile, aux fins de voir désigner un expert neuro-pédiatre et d'obtenir une provision de 20 000 euros pour frais d'expertise ainsi qu'une provision de 20 000 euros à valoir sur l'indemnisation, outre l'injonction faite à SANOFI-AVENTIS France de communiquer neuf catégories de documents relatifs à la pharmacovigilance du valproate.

L'ordonnance de référé du 17 juin 2016 (TGI de Bobigny)

La présidente du tribunal met hors de cause l'ONIAM et l'ANSM — les actes de soins litigieux, intervenus en 1988-1989, étant antérieurs au champ d'application du dispositif d'indemnisation des risques sanitaires issu de la loi du 4 mars 2002 — et rejette la fin de non-recevoir tirée de la prescription décennale opposée par SANOFI-AVENTIS France, faute pour celle-ci d'établir avec précision la date de mise en circulation du produit litigieux. Elle ordonne une expertise médicale, confiée à un collège de quatre experts (un pharmacologue clinicien, un gynécologue-obstétricien, un pédiatre et, la société SANOFI-AVENTIS France ayant fait valoir un motif légitime tiré de l'hypothèse d'une cause génétique, un généticien), avec une mission détaillée portant notamment sur l'état de santé antérieur de Madame M., les périodes d'exposition à la DEPAKINE®, le respect de l'indication thérapeutique, le caractère complet et adéquat de l'information délivrée par SANOFI-AVENTIS France, l'existence de signalements de pharmacovigilance, et la recherche d'une relation causale directe et certaine entre l'exposition in utero et les troubles constatés. Les demandes de provision ad litem et de provision sur dommages sont en revanche rejetées, la présidente relevant que l'obligation de SANOFI-AVENTIS France demeure sérieusement contestable tant que le lien de causalité n'est pas établi.

Le rapport d'expertise définitif a été transmis aux parties le 12 février 2018. Aucune pièce postérieure — jugement du tribunal judiciaire ou décision d'appel — n'a été versée au dossier : l'issue définitive du contentieux, notamment sur la qualification juridique à donner à l'imputabilité « très vraisemblable mais non certaine » retenue par les experts (faute, aléa, ou absence de responsabilité), demeure à ce jour inconnue.

Commentaire juridique

Ce dossier illustre avec netteté une difficulté récurrente des contentieux relatifs au valproate de sodium concernant des grossesses anciennes : la distinction entre le risque malformatif physique — documenté, quantifié et mentionné dans l'information réglementaire dès le milieu des années 1980 — et le risque de troubles neuro-développementaux, dont l'existence, simplement suspectée par des séries isolées dans les années 1980, a été établie avec une force statistique suffisante à partir du milieu des années 2000, puis solidement confirmée après 2009 par les registres prospectifs internationaux (NEAD, EURAP) : ce risque est aujourd'hui scientifiquement prouvé et non plus discuté dans son principe. La qualification d'imputabilité « très vraisemblable mais non certaine » retenue par le collège d'experts ne porte pas sur ce lien scientifique général, mais sur l'imputabilité individuelle des troubles présentés par E. à son exposition in utero — nuance propre à toute expertise médico-légale rétrospective. Elle traduit ainsi moins une incertitude sur l'état actuel de la science qu'une tension entre un risque aujourd'hui établi et un défaut d'information qui ne peut, lui, être apprécié qu'au regard des seules données disponibles en 1988-1989.

L'absence de dossier médical de la grossesse de 1988-1989 — détruit en application des règles de conservation, la patiente n'ayant plus consulté l'établissement depuis plus de vingt ans — constitue une difficulté probatoire structurelle des dossiers Dépakine anciens, qui contraint à reconstituer l'essentiel du suivi à partir de courriers médicaux épars et des seules déclarations de la famille. Cette situation, à front renversé par rapport aux dossiers de contentieux récents où le dossier médical numérique est généralement disponible, pèse à la fois sur la preuve de l'information effectivement délivrée et sur celle des doses réellement administrées.

Le débat contradictoire mené par voie de dires met en évidence deux lectures inconciliables de la même littérature scientifique antérieure à 1989 : la famille M. y voit un signal déjà suffisamment établi (citant notamment Diliberti 1984 et Ardinger et Atkin 1988, dont le taux de 71 à 90 % d'enfants présentant un retard de développement est mis en avant), tandis que les experts et SANOFI-AVENTIS France soulignent que ces mêmes études, portant sur des effectifs de sept à dix-neuf enfants sans groupe témoin ni analyse des facteurs de confusion, ne permettaient pas, selon les canons méthodologiques de l'époque comme d'aujourd'hui, d'établir un lien de causalité — leurs auteurs le reconnaissant eux-mêmes dans leurs conclusions. L'invocation par la famille M. de l'arrêt de la Cour de justice de l'Union européenne du 21 juin 2017 sur la preuve par faisceau d'indices, rendu en matière de responsabilité du fait des vaccins, illustre une stratégie désormais classique dans ce contentieux : abaisser le standard de preuve exigé de la victime lorsque la certitude scientifique fait défaut. Cette argumentation, pour l'heure non tranchée dans ce dossier, rejoint celle retenue par la Cour d'appel de Paris dans un précédent contentieux Dépakine comparable (arrêt du 30 avril 2014, affaire dite Martin c/ Sanofi-Aventis), où un motif légitime à expertise avait déjà été reconnu sur des données de connaissance scientifique similaires, avec adjonction d'un généticien au collège d'experts — précédent dont la mission d'expertise ordonnée dans le présent dossier reprend d'ailleurs largement la structure.

Le contraste entre les positions respectives mérite d'être souligné. Le collège d'experts, après un débat contradictoire complet, retient une imputabilité médicale très vraisemblable sans toutefois qualifier juridiquement de faute le défaut d'information allégué ; la famille M., enfin, soutient une faute caractérisée tant du laboratoire que des praticiens.

Faute de décision judiciaire au fond à ce jour, la qualification juridique définitive de cet écart — aléa non fautif, défaut d'information fautif, ou absence de toute anomalie au regard des connaissances de 1989 — reste entièrement ouverte.

Bibliographie

• Robert E, Guibaud P. Maternal valproic acid and congenital neural tube defects. Lancet. 1982;2(8304):937.

  (Premier signal, sous forme de lettre à l'éditeur, du risque de spina bifida associé au valproate de sodium.)

• DiLiberti JH, Farndon PA, Dennis NR, Curry CJ. The fetal valproate syndrome. Am J Med Genet. 1984;19(3):473-81.

  (Étude portant sur sept enfants, invoquée par la famille T. comme signal précoce d'un retard de développement psychomoteur.)

• Ardinger HH, Atkin JF, Blackston RD, Elsas LJ, Clarren SK, Livingstone S, et al. Verification of the fetal valproate syndrome phenotype. Am J Med Genet. 1988;29(1):171-85.

  (Effectif de dix-neuf enfants ; taux de 71 % [monothérapie] à 90 % [polythérapie] de retard de développement ou d'anomalie neurologique, jugé par les experts insuffisamment probant compte tenu du faible effectif.)

• Adab N, Kini U, Vinten J, Ayres J, Baker G, Clayton-Smith J, et al. The longer term outcome of children born to mothers with epilepsy. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2004;75(11):1575-83.

  (Première étude de plus grande ampleur mettant en évidence un besoin de soutien scolaire accru chez les enfants exposés au valproate en monothérapie.)

• Meador KJ, Baker GA, Browning N, Clayton-Smith J, Combs-Cantrell DT, Cohen M, et al. Cognitive function at 3 years of age after fetal exposure to antiepileptic drugs. N Engl J Med. 2009;360(16):1597-605.

  (Étude prospective ayant apporté la preuve d'une diminution significative du quotient intellectuel chez les enfants exposés au valproate.)